Proliferazione cellulare

• 21-9-2021
• Oncologia

Ogni cellula per proliferare ha bisogno di stimoli dall'ambiente esterno o extracellulare. Vi sono stimoli che promuovono la divisione cellulare ed altri che hanno la capacità di bloccarla. Questi segnali proliferativi possono essere distinti in: fattori di crescita, molecole che si trovano nella matrice extracellulare, molecole coinvolte nell'adesione cellula cellula, proliferazione cellulare auto indotta. Ogni cellula capta questi segnali per la presenza sulla sua membrana di specifici recettori che ricevono il segnale.Una volta che il segnale è stato attivato viene trasferito all'interno della cellula ad opera di una serie di proteine che si attivano per arrivare successivamente al nucleo cellulare dove vengono stimolati vari geni che inducono la cellula a crescere e a dividersi. Fattori di crescita: vengono distinti in fattori di competenza perché stimolano il ciclo cellulare che va dalla fase G0 a G1 e sono ad esempio l'EGF (Epidermal growth factor), il PDGF (Platelet-derived growth factor), l'FGF (Fibroblast growth factor). I secondi,chiamati fattori di progressione ad esempio l'HGF (Hepatocyte growth factor) e l'IGF1 (Insulin growth factor) sono responsabili della transizione dalla fase G1 alla fase S. Molecole che si trovano nella matrice extracellulare: i Fibroblasti rappresentano i principali protagonisti della matrice extracellulare, oltre ad avere un ruolo chiave nella riparazione dei tessuti,possono svolgere un’influenza proliferativa nei confronti della cellula maligna, attraverso una serie di azioni come: influenzare il comportamento delle cellule staminali epiteliali locali, promuovere l'angiogenesi, attraverso l'attivazione di fattori di crescita VEGF, avere un ruolo di controllo fondamentale verso le funzioni del Sistema Immunitario. Quindi, in situazioni diverse come ad esempio in contatto con cellule neoplastiche i fibroblasti si modificano, si “attivano” e presentando cambiamenti morfologici e strutturali .Questo processo è chiamato “Strumagenesi” e può essere visto come un'azione soppressiva nei confronti del tumore, però con il progredire dello stesso questi fibroblasti cambiano la loro funzione diventando Pro-tumoregenesi modificandosi nei cosiddetti CAF cioè fibroblasti associati al cancro,(questa situazione può essere ipotizzata anche per altre linee cellulari come ad esempio gli Adipociti e Periciti, cellule endoteliali, cellule mesenchimali stromali che possono trasformarsi in CAf simili). I diversi fattori che sono alla base della modificazione dei fibroblasti possono essere qui riassunti: danni al DNA da chemioterapia e radioterapia, attivazione del tgf beta 1, attività di segnali infiammatori come il1, il6, tnf-alfa, la rigidità della matrice extracellulare, produzione di Ros, metabolismo alterato o interrotto, ligandi della tirosin chinasi (PDGF,FGF). Il caf possiede la capacità di modificare l'ambiente extracellulare a favore della neoplasia con modificazioni strutturali come l’aumento della rigidità del tessuto tumorale, produzione di proteasi, produzione di Tenascina e Periostina che forniscono segnali di stimolo e supporto per le cellule tumorali vicine. Proteine coinvolte nell'adesione cellula cellula Le caratteristiche fondamentali delle membrane cellulari sono: trasporto, eso o endocitosi, bio-segnalazione, e adesione. Per adesione intendiamo: giunzioni occludenti o perimetrali e Sono costituite da proteine come le Claudine le occludine e i Jam; giunzioni adesive o a bottone e sono costituite da desmogleine, caderine, cheratina e ioni calcio; giunzioni comunicanti a canali: costituite da catenina, filamenti di actina e io di calcio; adesioni focali: dove l'adesione non avviene tra cellula e cellula ma tra cellula e matrice extracellulare, quindi non vi è solo un ruolo meccanico ma anche di interazione, di traduzione delle informazioni con legami anche con altre componenti della matrice extracellulare come: le immunoglobuline, le integrine, selectine e caderine. Le integrine sono proteine eterodimeri di membrana e sono costituite da tre parti: una parte extra una parte trans e una parte intracitoplasmatica che ne regola la sua attività. Sono attivate da ligandi extracellulare e non hanno attività chinasica cioè recettoriale e quindi si devono legare con altre proteine come I recettori dei fattori di crescita o i recettori per le citochine o con le molecole di trasporto. Tutto ciò dà origine a complessi chiamati complessi di adesione. Una volta attivate le integrine intervengono nella disseminazione, nella migrazione, nella sopravvivenza e nella proliferazione cellulare. Inoltre agiscono da ponte tra la matrice extracellulare e il citoscheletro. Tra le integrine più importanti vi sono: l' alphaVbeta3, l’alpha5beta1. Queste proteine promuovono l'invasione, la proliferazione, la sopravvivenza, l'adesione alle cellule tumorali,quindi stimolano l'accrescimento e l'invasività dei tumori. Sono iper espresse nelle cellule dell'endotelio vascolare neoformato all'interno del tumore e nelle cellule tumorali metastatiche di alcuni tipi di cancro come cancro al seno e al pancreas.